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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
乘警师徒的“第一个春运”和“最后一个春运”******
(新春走基层)乘警师徒的“第一个春运”和“最后一个春运”
中新网福州1月19日电 (吴晟炜 刘晓彬 戴俊淇)春节临近，福州的大街小巷张灯结彩，格外喜庆。福州火车站内，拎着大包小包的旅客比肩接踵，满怀期待地踏上了回家团圆的列车。
张邵军是福州铁路公安处乘警支队的“60后”老乘警。在他的回忆里，有十几个春节都是在列车上度过的，平均一年有200多天在列车上。今年也是他值守的最后一个春运。
福州开往重庆北站的K1268列车，单程超过1971公里，途经四省一市，中途停靠南昌、武昌、宜昌东等大大小小15个车站。张邵军带着徒弟刘子璞登上了这趟列车。
“今年2月我就要退休了，这是我在岗位上的最后一个春运，一定要站好最后一班岗。”张邵军语气平静，低头整理着身上的藏蓝色警服。
早上8时30分，距离K1268次列车发车还有两个多小时，张邵军和刘子璞来到单位签到，仔细做好列车值勤前的准备工作。
图为乘警出乘前整理警容。 福州铁路公安处供图张邵军和刘子璞是福州铁路公安处乘警支队执勤警务队的一对铁路警察师徒，虽然刚搭档不久，但是默契感十足。
自1980年从警开始，张邵军先后在福州铁路公安处押运队、巡警队、车站派出所、乘警支队工作过，获得过先进工作者、优秀党员、个人嘉奖等诸多荣誉，是警队里的好榜样，更是年轻民警的“好导师”。刘子璞则是2022年新入警的“00后”。在张邵军的带领下，他认真学习列车值乘经验、列车规范执法等各种警务技能。面对从警生涯的第一个春运，他充满着好奇与期待。
领取完出乘装备，做完岗前体检和酒精测试，这对师徒便动身前往福州火车站。
作为福州火车站返乡客流最大的农民工专列，春运期间，K1268列车基本都是满负荷运转。检票口一开放，乘客们就鱼贯而入。为了确保列车安全，在车站检票旅客进站上车前，张邵军就带着刘子璞对列车进行了一遍全方位的检查，确保列车在运行途中的安全。
10时45分，列车缓缓驶离福州站，张邵军招呼着列车长和检车长碰头后，师徒俩开始去巡视车厢。当两人巡逻到16号车厢时，一位老年旅客拉住张邵军，向他们求助。
图为乘警在达州站维护旅客上下车秩序。 福州铁路公安处供图“老人家，你有什么事需要解决的？”张邵军停下脚步，仔细询问缘由。原来老人姓徐，今年已经75岁了，前阵子刚因病动了手术，因四川老家亲人出了事故，他便急着从福州赶回去照顾。匆忙之下，他没有买到卧铺票，只能坐硬座车厢。时间一长，身子就开始吃不消了，希望能补一张卧铺票。面对老人的需求，张邵军立即找到了列车长，帮助老人补好了卧铺票，又帮助他在新车厢安顿好。
春运旅客增多，列车停站也比较多，旅客上下频繁，极易造成旅客丢失贵重物品事件，需要不停巡视。每到一站，师徒俩都会奔波在车门口，不停地去提示疏导拥挤的旅客。
列车途中临时停靠时，旅客陆某和何某因摆放行李发生了争吵，还相互推搡，引起了同车厢周边旅客的围观。张邵军接到车上工作人员报警后，立即带着徒弟前往处置。经过张邵军耐心调解，讲事实摆道理，最终矛盾平息，车厢秩序恢复正常。张邵军借此向徒弟传授了不少调解“真经”。
凌晨0时47分，列车驶离宜昌东站。“夜间是旅客最容易犯困的时候，也是贵重物品最容易丢失的时候。我们要在重点时段和区段加大对车厢的巡视力度和频率，提醒旅客看护好随身携带的贵重物品，看管好自己的小孩。”张邵军一边巡视着车厢，一边小心叮嘱着徒弟。
凌晨1时30分，忙了一整天的师徒二人终于好好坐下来，交流总结发车以来的工作情况。新老乘警的“接力棒”完成了交接。
经过26个小时的长途旅行，列车终到重庆北火车站，师徒俩对车厢进行安全检查完毕后，又马上准备做好重庆北返回福州的K1270次列车值乘工作。
刘子璞告诉记者，第一个春运意义非凡，让他终生难忘。“师父虽然要退休了，但他把从警40多年的经验都传授给了我，未来我也会踏踏实实站好每一班岗。”刘子璞如是说。(完)
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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